Pada Multiple Sclerosis, demielinasi menyebar
tidak teratur keseluruh sistem pada saraf pusat. Mielin hilang dari silinder
aksis dan akson itu sendiri berdegenerasi. Adanya plak atau potongan kecil
pada daerah yang terkena menyebabkan sklerosis, terhentinya alur impuls saraf
dan menghasilkan bervariasinya manifestasi yang bergantung pada saraf-saraf
yang terkena. Daerah yang paling banyak terserang adalah saraf optik, kiasma,
traktus, serebrum, batang otak, serebelum, dan medula spinalis.
Penyakit ini terutama mengenai substansia alba otak dan medula spinalis, serta nervus optikus. Ditemukan sel inflamasi kronik dan kerusakan mielin dengan akson yang relatif masih baik. Pada substansia alba terdapat area yang relatif tampak normal yang berselang-seling dengan fokus inflamasi dan demielinisasi yang disebut juga plak, yang seringkali terletak dekat venula. Demielinisasi inflamasi jalur SSP menyebabkan penurunan dan gangguan kecepatan hantar saraf dan akhirnya hilangnya penghantaran informasi oleh jarak tertentu.
Plak inflamasi akan mengalami evolusi seiring dengan waktu. Pada tahap awal terjadi perombakan lokal sawar darah-otak, diikuti inflamasi dengan edema, hilangnya mielin, dan akhirnya jaringan parut SSP yaitu gliosis. Hasil akhir akan menyebabkan area sklerosis yang mengerut, yang berkaitan dengan defisit klinis minimal dibandingkan saat plak masih aktif. Hal ini sebagian disebabkan oleh remielinisasi yang merupakan potensi SSP, dan juga memperjelas kembalinya fungsi dengan resolusi inflamasi dan edema.